Десять лет назад секвенирование генома выявило большой сюрприз: около 50 процентов рака человека связаны с мутациями в так называемых эпигенетических регуляторах, которые контролируют активность генов.

В здоровых клетках эпигенетические регуляторы играют важную роль: включают и выключают активность сотен генов в точно согласованной последовательности, которая направляет нормальное развитие человека.

Один из этих эпигенетических регуляторов - EZH2 - контролирует временную инактивацию специфических генов для созревания иммунных клеток. Однако мутировавший EZH2 может вызывать стойкую репрессию этих генов, препятствуя нормальному развитию иммунных клеток и в конечном итоге приводя к их трансформации в злокачественные опухоли.

Хорошая новость заключается в том, что в отличие от многих других типов мутаций, вызывающие рак мутации в эпигенетических регуляторах потенциально обратимы терапевтическими препаратами. Имея это в виду, первый автор Чонхён Л. Сух и группа исследователей решили разработать лекарственную молекулу, чтобы обратить вспять репрессию генов, вызывающих рак, с помощью EZH2.

Сух и ее коллеги начали с рассмотрения механизма, с помощью которого EZH2 контролирует репрессию генов. EZH2 действует как «писатель», который отмечает, какие гены будут подавлены. Второй эпигенетический регулятор, называемый CBX8, служит «считывателем», который интерпретирует эти репрессивные метки и задействует дополнительный регуляторный механизм, который фактически выключает гены.

Чтобы целенаправленно воздействовать на CBX8, исследователи впервые сконструировали стволовые клетки мыши, в которых они могли легко скринировать большое количество молекул, подобных лекарству. Эти сконструированные стволовые клетки полагались на CBX8, считывающий метки, депонированные EZH2, для репрессии гена, продуцирующего видимый зеленый флуоресцентный белок (GFP). Если стволовые клетки показали активацию контрольного зеленого свечения, ученые знали, что подобная лекарству молекула успешно помешала CBX8 прочитать репрессивные метки.

Затем исследователи превратили свои знания о CBX8 в несколько итераций молекул, похожих на лекарства, нацеленных на этого конкретные эпигенетические регуляторы. Они приняли во внимание сложную структуру белка CBX, а также способ, которым он связывается с ДНК и считывает репрессивные метки. Когда им удалось синтезировать мощную молекулу, которая хорошо работала в сконструированных клетках мыши, они перешли к испытаниям на раковых клетках человека.

«Когда мы подвергли лимфому человека и клетки колоректального рака воздействию нашей недавно синтезированной молекулы, подобной лекарству в лаборатории, злокачественные клетки перестали размножаться и начали вести себя больше как здоровые клетки», - сказал соавтор исследования Оливер Белл, доцент кафедры биохимии и молекулярной медицины, биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в Медицинской школе им. Кека при Университете Южной Калифорнии, а также член Универсального онкологического центра Норриса.

«Наша молекула, нацеленная на CBX8, обладает самым мощным эффектом, который мы могли когда-либо видеть, с точки зрения блокировки функции читателя», - добавил соавтор-корреспондент Стивен В. Фрай, заслуженный профессор Фреда Эшельмана и содиректор Центр интегративной химической биологии и открытия лекарств при Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл. «Это открывает путь к изучению родственных методов лечения рака, а также к расширению нашего понимания эпигенетической регуляции нормального развития человека».