QUENTIN TARANTINO & ROGER AVARY
Ученые обращают вспять возрастную потерю зрения и повреждение глаз из-за глаукомы у мышей
Ученые Гарвардской медицинской школы успешно восстановили зрение у мышей, "повернув время вспять" на старых клетках глаза в сетчатке, чтобы восстановить функцию генов.
Работа команды, описанная 2 декабря в журнале Nature , представляет собой первую демонстрацию того, что можно безопасно перепрограммировать сложные ткани, такие как нервные клетки глаза, на более ранний возраст.
Помимо обнуления часов старения клеток, исследователи успешно устранили потерю зрения у животных с состоянием, имитирующим глаукому человека, ведущую причину слепоты во всем мире.
Синклер, старший автор Дэвид Синклер, профессор генетики Института Блаватника Гарвардской медицинской школы, содиректор Центр исследований биологии старения имени Пола Ф. Гленна при HMS и эксперт по старению и его коллеги предупреждают, что результаты еще предстоит воспроизвести в дальнейших исследованиях, в том числе на различных моделях животных, до проведения каких-либо экспериментов на людях. Тем не менее, добавляют они, результаты предлагают подтверждение концепции и путь к разработке методов лечения ряда возрастных заболеваний человека.
«Если успешность опыта будет подтвержден в ходе дальнейших исследований, эти результаты могут иметь решающее значение для лечения связанных с возрастом заболеваний зрения, таких как глаукома, а также для биологии и медицинской терапии болезней в целом», - сказал Синклер.
В своей работе команда использовала аденоассоциированный вирус (AAV) в качестве средства доставки в сетчатку мышей трех восстанавливающих молодость гена - Oct4, Sox2 и Klf4, которые обычно включаются во время эмбрионального развития. Три гена вместе с четвертым, который не использовался в этой работе, вместе известны как факторы Яманака.
Лечение оказало на глаза множество положительных эффектов. Во-первых, это способствовало регенерации нервов после повреждения зрительного нерва у мышей. Во-вторых, он обратил вспять потерю зрения у животных с состоянием, имитирующим глаукому человека. В-третьих, он обратил вспять потерю зрения у стареющих животных без глаукомы.
Помимо обнуления часов старения клеток, исследователи успешно устранили потерю зрения у животных с состоянием, имитирующим глаукому человека, ведущую причину слепоты во всем мире.
Синклер, старший автор Дэвид Синклер, профессор генетики Института Блаватника Гарвардской медицинской школы, содиректор Центр исследований биологии старения имени Пола Ф. Гленна при HMS и эксперт по старению и его коллеги предупреждают, что результаты еще предстоит воспроизвести в дальнейших исследованиях, в том числе на различных моделях животных, до проведения каких-либо экспериментов на людях. Тем не менее, добавляют они, результаты предлагают подтверждение концепции и путь к разработке методов лечения ряда возрастных заболеваний человека.
«Если успешность опыта будет подтвержден в ходе дальнейших исследований, эти результаты могут иметь решающее значение для лечения связанных с возрастом заболеваний зрения, таких как глаукома, а также для биологии и медицинской терапии болезней в целом», - сказал Синклер.
В своей работе команда использовала аденоассоциированный вирус (AAV) в качестве средства доставки в сетчатку мышей трех восстанавливающих молодость гена - Oct4, Sox2 и Klf4, которые обычно включаются во время эмбрионального развития. Три гена вместе с четвертым, который не использовался в этой работе, вместе известны как факторы Яманака.
Лечение оказало на глаза множество положительных эффектов. Во-первых, это способствовало регенерации нервов после повреждения зрительного нерва у мышей. Во-вторых, он обратил вспять потерю зрения у животных с состоянием, имитирующим глаукому человека. В-третьих, он обратил вспять потерю зрения у стареющих животных без глаукомы.
Подход команды основан на новой теории о том, почему мы стареем. Большинство клеток тела содержат одни и те же молекулы ДНК, но выполняют самые разные функции. Чтобы достичь такой степени специализации, эти клетки должны читать только гены, специфичные для их типа. Эта регуляторная функция является прерогативой эпигенома, системы включения и выключения генов в определенных паттернах без изменения базовой последовательности ДНК, лежащей в основе гена.
Эта теория постулирует, что изменения в эпигеноме со временем заставляют клетки считывать неправильные гены и работать с ошибками, что приводит к заболеваниям. Одним из наиболее важных изменений в эпигеноме является метилирование ДНК, процесс, с помощью которого метильные группы прикрепляются к ДНК. Паттерны метилирования ДНК закладываются во время эмбрионального развития для образования различных типов клеток. Со временем молодые паттерны метилирования ДНК утрачиваются, и гены внутри клеток, которые должны быть включены, отключаются, и наоборот, что приводит к нарушению клеточной функции. Некоторые из этих изменений метилирования ДНК предсказуемы и используются для определения биологического возраста клетки или ткани.
Тем не менее, остается неясным, вызывает ли метилирование ДНК возрастные изменения внутри клеток. В текущем исследовании, исследователи выдвинули гипотезу, что если метилирование ДНК действительно контролирует старение, то стирание некоторых его следов может обратить вспять возраст клеток внутри живых организмов и вернуть их к их более раннему, более молодому состоянию.
В прошлых работах этот подвиг был достигнут на клетках, выращенных в лабораторных чашках, но не удалось продемонстрировать эффект на живых организмах.
Новые результаты показывают, что этот подход может быть использован и на животных.
Эта теория постулирует, что изменения в эпигеноме со временем заставляют клетки считывать неправильные гены и работать с ошибками, что приводит к заболеваниям. Одним из наиболее важных изменений в эпигеноме является метилирование ДНК, процесс, с помощью которого метильные группы прикрепляются к ДНК. Паттерны метилирования ДНК закладываются во время эмбрионального развития для образования различных типов клеток. Со временем молодые паттерны метилирования ДНК утрачиваются, и гены внутри клеток, которые должны быть включены, отключаются, и наоборот, что приводит к нарушению клеточной функции. Некоторые из этих изменений метилирования ДНК предсказуемы и используются для определения биологического возраста клетки или ткани.
Тем не менее, остается неясным, вызывает ли метилирование ДНК возрастные изменения внутри клеток. В текущем исследовании, исследователи выдвинули гипотезу, что если метилирование ДНК действительно контролирует старение, то стирание некоторых его следов может обратить вспять возраст клеток внутри живых организмов и вернуть их к их более раннему, более молодому состоянию.
В прошлых работах этот подвиг был достигнут на клетках, выращенных в лабораторных чашках, но не удалось продемонстрировать эффект на живых организмах.
Новые результаты показывают, что этот подход может быть использован и на животных.
Тем не менее, спустя множество опытов, корректировок и выдвижений новых теорий, учёным удалось справиться глаукомой на практике.
В модели глаукомы на мышах лечение привело к повышенной электрической активности нервных клеток и заметному увеличению остроты зрения, что измерялось по способности животных видеть движущиеся вертикальные линии на экране. Примечательно, что это произошло после того, как потеря зрения из-за глаукомы уже произошла.
«Ученые редко демонстрируют восстановление зрительной функции после травмы», - сказал Ксандер. «Этот новый подход, который успешно устраняет множество причин потери зрения у мышей без необходимости трансплантации сетчатки, представляет собой новый метод лечения в регенеративной медицине».
Лечение аналогично хорошо подействовало на пожилых 12-месячных мышей с ухудшением зрения из-за нормального старения. После лечения пожилых мышей паттерны экспрессии генов и электрические сигналы клеток зрительного нерва были подобны молодым мышам, и зрение было восстановлено. Когда исследователи проанализировали молекулярные изменения в обработанных клетках, они обнаружили обратные модели метилирования ДНК - наблюдение, предполагающее, что метилирование ДНК является не просто маркером или сторонним наблюдателем в процессе старения, а скорее активным агентом, управляющим им.
Далее, после стабилизации результатов экспериментов, учёные примутся восстанавливать зрение у людей.
В модели глаукомы на мышах лечение привело к повышенной электрической активности нервных клеток и заметному увеличению остроты зрения, что измерялось по способности животных видеть движущиеся вертикальные линии на экране. Примечательно, что это произошло после того, как потеря зрения из-за глаукомы уже произошла.
«Ученые редко демонстрируют восстановление зрительной функции после травмы», - сказал Ксандер. «Этот новый подход, который успешно устраняет множество причин потери зрения у мышей без необходимости трансплантации сетчатки, представляет собой новый метод лечения в регенеративной медицине».
Лечение аналогично хорошо подействовало на пожилых 12-месячных мышей с ухудшением зрения из-за нормального старения. После лечения пожилых мышей паттерны экспрессии генов и электрические сигналы клеток зрительного нерва были подобны молодым мышам, и зрение было восстановлено. Когда исследователи проанализировали молекулярные изменения в обработанных клетках, они обнаружили обратные модели метилирования ДНК - наблюдение, предполагающее, что метилирование ДНК является не просто маркером или сторонним наблюдателем в процессе старения, а скорее активным агентом, управляющим им.
Далее, после стабилизации результатов экспериментов, учёные примутся восстанавливать зрение у людей.